阿维菌素类药物的毒理学研究进展

阿维菌素类药物(Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ)目前已商品化的有阿维菌素(Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ　Ｂ?１，ＡＶＭ或Ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、伊维菌素 (Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ，ＩＶＭ)、多拉菌素(ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ，ＤＲＭ)和Ｅｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ．其中，阿维菌素为天然发酵组分ＡＶＭ　Ｂ１ａ（＞８０％）和Ｂ１ｂ（＜２０％）的混合物，后三种药物则为ＡＶＭＢ１的结构改造产物。改造后的产物驱虫活性和药动学特征较母体化合物有了进一步提高和改善。ＩＶＭ是通过利用Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ催化剂对Ｃ-２２和Ｃ-２３之间的双键选择性还原而得到的二氢化产物，即22，23- ｄｉｈｙｄｒｏａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ　Ｂ１，ＩＶＭ较ＡＶＭ具有较高的安全性，且对某些外寄生虫的杀虫效果较ＡＶＭ有所提高。ＤＲＭ是利用突变生物合成 (Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）方法在Ｃ-２５位连接上环己烷基，即得到２５-Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ　Ｂ１。 DRM与IVM相比，其清除率较低，生物生长期较长及药?时曲线面积AUC值较高(Ｇｏｕｄｉｅ等，1993)。Ｅｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ是在4″位上引入ＮＨＣＯＣＨ３基，Ｅｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ也是由B１ａ和B１ｂ组成(B１ａ?＞９０％，Ｂ１ｂ＜１０％），其特点是乳中残留量较低(Ｓｈｏｏｐ　等，1996)。Ａｖｅｍｅｃｔｉｎｓ由于具广谱优异的驱虫活性和较高的安全性，被视为近20年来抗寄生虫药物研究中最为杰出的研究成果 (Ｍｃｋｅｌｌａｒ　＆　Ｂｅｎｃｈａｏｕｉ，１９９６）。?
1 作用与中毒机理
Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ在线虫和节肢动物体内与其特异位点结合可产生一系列的电生理和生物化学反应。在较高浓度(≈５×１０－6ｍｏｌ）时，ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ作为??氨基丁酸(ｇａｍｍａ　ａｍｉｎｏｂｕ?ｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）的激动剂引发突触前GABA的释放，GABA进而引起膜对Cｌ??通道性的增加，从而导致由GABA介导的中枢神经系统及神经?肌肉间传导受阻。这是对ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ作用机理最初的一种解释。但后来研究发现，在较低浓度时(≈２×１０－１２ｍｏｌ），ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ　可以引起与GABA系统无关的Ｃｌ-通道的开放。越来越多的研究表明，ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ的驱虫活性主要是由于药物引起由谷氨酸控制的Ｃｌ-通道的开放，从而导致膜对Ｃｌ-通道性增加，Ｃｌ-又可引起神经元休止电位的超极化，使正常的电动电位不能释放，神经传导受阻最终引起虫体麻痹死亡。Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ对吸虫和绦虫无效，Ｃａｍｐｅｌｌ和Ｂｅｎｚ（１９８４）认为这与吸虫和绦虫体内缺少GABA神经传导介质有关。Ｓｈｏｐ等(1995)研究表明，在吸虫和绦虫体内还缺少受谷氨酸控制的Ｃｌ-通道，故认为这是ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ对吸虫和绦虫无效的又一原因。?
Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ作为GABA的激动剂，可以导致由GABA介导的中枢神经及神经?肌肉间传导受阻。哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱，以GABA作传导介质的神经仅存在于中枢神经系统，在正常使用剂量下，由于哺乳动物的血脑屏障作用，导致药物在中枢神经系统的分布浓度很低，不足以引起GABA的释放。但在使用超大剂量下(几十毫克／ｋｇ体重)，药物进入中枢神经系统的数量达到或超过作为GABA激动剂的阈值时，即可引起动物中毒。对一些幼畜，由于其血脑屏障尚未发育健全，较成年动物要敏感。最近研究发现，在小鼠的血脑屏障中有一种P-糖蛋白起着运输泵的作用，它可以阻止ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ在哺乳动物中枢神经系统中的蓄积(Ｍｃｋｅｌｌａｒ，１９９７）这一发现可对脂溶性很强的ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ在中枢神经系统中分布数量很少作出合理解释。?
2 一般毒性
动物发生急性中毒时，主要表现为神经症状，如共济失调、振颤、精神抑郁，随后出现卧地不起，乃至最后死亡。有时大鼠还表现为上眼睑下垂，马则表现为瞳孔扩大及一过性视力损伤等症状。其半数致死量(LD５０?）存在明显地种间和品系间差异，如口服IVM半数致死量，小鼠为25　ｍｇ／ｋｇ、大鼠为50　ｍｇ／ｋｇ、ｂｅａｇｌｅ　犬为80　ｍｇ／ｋｇ、Ｃｏｌｌｉｅ　犬则仅为0.01～2.5　ｍｇ／ｋｇ。这可能与药物进入动物中枢神经系统的数量有关。此外，Ｓｅａｍａｎ等报道，在澳大利亚，Ｍｕｒｒａｙ　Ｇｒｅｇ　牛对AVM也较敏感。这种种间和品系间存在的差异可能与不同动物血脑屏障中存在的P?糖蛋白的数量有一定关系。由于Cｏｌｌｉｅ犬对该类药物较为敏感，所以临床上Cｏｌｌｉｅ犬的建议使用剂量仅为?6　 μｇ／ｋｇ?体重，远远低于其它种类动物的推荐使用剂量(?0.2ｍｇ／ｋｇ体重)，以保证该类犬的用药安全。?
对该类药物已进行了几种动物的慢性和亚慢性毒性研究，并确定出以下动物的最大无作用剂量(ｎｏ?ｅｆｆｅｃｔ　ｌｅｖｅｌ，ＮＯＥＬ）大鼠0.4ｍｇ／ｋｇ?ｄ、犬0.5　?ｍｇ／ｋｇ??ｄ、恒河猴＞１．２　ｍｇ／ｋｇ?ｄ、新生恒河猴＞０.１ｍｇ／ｋｇ?ｄ?（Ｌａｎｋａｓ　＆　Ｇｏｒｄｏｎ，１９８９）。?
３ 特殊毒性
通过致畸和繁殖试验发现，在使用接近母体中毒剂量时，IVM可产生胚胎毒性，如可以引起小鼠和大鼠腭裂，家兔前趾畸形等，但在给予2倍于治疗剂量情况下，对怀孕的母牛、母羊、母马和母猪均不会产生胚胎毒性，对公畜的生殖性能也不会产生不良影响。在遗传毒性研究方面，通过Ａｍｅｓ试验，哺乳动物细胞染色体畸变分析及非程序DNA合成试验，结果表明，IVM不具遗传毒性。以小鼠和大鼠为实验动物，对AVM进行的两年致癌试验结果表明，该类药物不具潜在致癌性。?
４ 副作用
该类药物所产生的副作用与寄生虫的死亡有关。牛皮蝇第一期幼虫迁移并寄生于牛椎管和食道，死亡于这些部位的寄生虫可能会导致出血而引起动物轻瘫，或引起食管肿胀发炎。但这种副作用的发生机率极低（０．０００１％）。有些动物出现的副作用则可能与寄生的丝虫有关，如马属动物出现的腹部皮下肿胀则可能与寄生的颈盘尾丝虫有关。犬用药后出现的呕吐，流涎、腹泻、抑郁，甚至死亡则可能与寄生的犬恶丝虫有关。在人医上将IVM用于治疗旋盘尾丝虫病，所出现的骚痒、水肿、出疹、头痛、肌肉痛等副作用则可能是由于死亡的丝虫所引起的过敏反应。?
５ 环境毒理学评价
该类药物对环境的影响程度取决于环境中药物的释放量及药物在环境中的降解速率（ｈａｌｌｅｙ等，1989)。研究表明，夏天，IVM在土壤中的降解半衰期为７～１４ｄ，而在冬天，则长达９１～２１７ｄ，降解后的产物毒性低于母体化合物。药物在用药动物粪便中的降解速率较在未用药动物粪便中的降解速率要慢，特别是在给予缓释巨丸剂(释放速率４０μｇ／ｋｇ?ｄ)后，大约在１００ｄ内药物在粪便中的降解数量很少，这可能是由于该种用药方式导致了能降解粪便中药物的昆虫数量的减少，由此所造成的对环境的潜在影响引起人们的关注。可通过将该类方式用药动物的粪便与未用药物或其他用药方式动物的粪便混合堆放，也可通过确定适宜给药时间(避免在降解药物的昆虫敏感期用药)，使这一问题得到较好解决。?
  分享到：