物理药物和化学药物之间的配伍

    搜牧·中国禽病网讯，药物间的物理化学配伍变化由于所处状态或剂型的不同而不同，虽然如此，许多的变化还是存在的共同的特点的。        固体药物的生理化学配伍变化固体状态下配伍的物理变化主要是配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解型时及产生气体等现象。　　1．润湿与液化制造固体型时为了有利于成型，大多数成分保持固态，但有时二种或二种以上的固体药物配伍时在制造或贮存过程中发生润温和液化，给制造上带来因难和影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有四个：（1)由于药物间反应成水分，固体的酸类与碱类物间反应能形成水。如制造泡腾固体制剂时常用碳酸氢钠与有机酸（如枸橼酸)，两者混合时在稍高湿度下会较快产生中和反应放水分，使混合物润湿。（2)含结晶水多的盐与其它药物发生反应后形成含结晶水少的盐而放出结晶水。如醋酸铅与明矾混合则放出结晶水。（3)混合物的临界相对湿度下降而吸湿：固体药物的吸湿与度及空气相对湿度有关。一些水溶性药物在室温下其监界相对湿度高时则会出现润湿甚至液化（见散剂部分)。（4)形成低共熔混合物：一些醇类、酚类、酮灰、酯类药物如簿荷脑、樟脑、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物能否液化或润湿除与混合物中的药物本身熔点等性质有关外还与混合物中二重量比有关。药物的粒径越细产生润湿或液化的速度越快，研磨也能加快润湿。，形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促进一些药物的溶解速率。如65％阿司匹林与37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素与尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收。这是由于这些固体的低共熔混合物是一种固体分散物。        2．结快散剂、颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏，有时会同导致药物分解失效。        3．变色药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时，有时产生带色化合物或发生颜色上变化，如含酚基化合物与铁盐间相互作用使混合物颜色有变化。有些药物容易氧化变色，而与另一药物配伍时则反应加速，如水杨酸盐与碱性药物配伍。有些药物在光线照射，高温及湿度下反应更快。        4．产生气体产生气体也是药物发生化学反应的结果。如碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。        （二)液体间剂型中药物间物理化学配伍变化各种液体剂型的药物配伍变问题虽然各有些差别，但大致相同。目前药物治疗上生广泛采用注射液给药而且常常多种注射液配伍在一起注射，因此本节以注液配伍变化为主进行讨论。注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如15％的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀等等。肉眼看不到变化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不稳定的药物，一般都将加入一些溶媒或加入输液中，有时与其它性注射液混合，在这种情况下原来条件（如pH)产生了变化，因而变得不稳定。如红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后（pH为4.5)6小时效价等下降约12％。因为红霉素在酸糖酸性条件下（pH5以下)不稳定，如果与一些药物配伍后pH下降至0.4左右则6小时会失效50％以上。这种情况由于肉眼观察不到，所以带来的危害性往往是严重的。此外，有些药物与输液配伍，虽然用肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在pH4.9时为12161粒／L，pH8为2831粒／L.pH4.9时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而pH6.9时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大，故易引起局部剌激与静脉炎。这类问题已引起人们的注意。注射液中产生配伍变化的因素很多，其中主要有以下两个方面：        1．输液的组成常用的输液有5％葡萄糖注射液，等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特殊性质，而不适于某些注射液的配伍。如：（1)血液：血液不透明，在产生沉淀混浊时不易观察。血液成份极复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。医学全在线www.med126.com2)甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，为一过饱和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250)为1：5.5故20％已超过其溶解度，但一般不易析出结晶（如有结晶析出，可加温到370使之完全溶解后应用)。这种溶液加入某些药物如氯化钾，氯化钠等的溶液能引起甘露醇结晶析出（3)静脉注射用脂肪油乳剂：这种制品要求油的分散程度很细，油相直径在几个μm以下，这类制品与其它注射液配伍应慎重。因乳剂的稳定性受许多因素影响，加入药物往往能破坏乳剂的稳定性，产生乳剂破裂，油相合并或油相凝聚等现象。        2．输液与添加注射液间的相互作用：（1)溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液)中时，由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等)加入5％葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀。（2)pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5％硫喷妥钠10 ml 加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。这都是由于pH下降而产生沉淀。许多抗生素类药物不同pH条件下其分解速度颇不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45)24小时分解3％，若在糖盐水中（pH约5.5)24小时则分解32.5％。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.2－5.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在混后pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10％，而在pH3.6时，一小时即损失10％；4小时损失40％的效价。先锋霉素5号在5％葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降8.9％。因此联合使用时间不可超过6小时。PH对药物稳定性影响极大。这是因为这些物质的分解速度与溶液中的有关。PH相差一个单位则最低抑制剂之间，相差约200倍。而葡萄糖氯化钠注射液（pH3.5-6.0)则相差约320倍。很多药物在这种 pH辐度中不适应。因此，对制剂的pH及其范围应有足够的注意。（3)缓冲容量： pH对于产生配伍禁忌影响虽然很大，但药液混合生的pH是受注射中所成份的缓冲能力决定的（有些加入缓冲剂)。缓冲剂抑pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5％硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液（500ml)中不产生变化，但加入5％葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀，这是由于具有一定低pH并有一定缓冲容量的溶液，使混合后的pH下降至药物沉淀的范围以内所致。（4)离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氯苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可损失20％则没有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解，pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在0.1M-0.5M之间)成正比，且其作用比枸橼酸根强。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降，但在370和pH高于8.0时在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳酸氢钠所抑制，在室湿失效变慢。