想要解决猪体内的抗生素耐药性问题，不仅需要我们减少使用抗生素，还需要从业者更加深刻理解锌铜制剂对猪的影响。
Agathe Romeo
在猪饲料中的添加抗生素已经有几十年的历史了。抗生素不仅可以用来治疗疾病，预防细菌感染，还常常用于促进动物生产性能。早在20世纪50年代，抗生素的促生长作用就已获得广泛认可。
在全球范围内，抗菌剂物质都被长期大量使用。以丹麦为例，1994年丹麦的抗菌剂物质消耗量为200吨，其中一半以上的此类添加剂是作为生长促进剂来使用的。近年来耐药细菌的出现引发了社会的广泛关注，为此欧盟颁发了抗生素禁令，即禁止抗生素作为非治疗性药物添加剂进行常规添加。
除了抗生素，其他物质也有抗菌特性和促生长作用。最常见的物质就是锌(尤其是氧化锌)和铜，大剂量的锌和铜添加到日粮里可以改善猪的肠道健康，但是也可能引起细菌的耐药性问题。
现状
对许多生物体而言，锌都是必需的微量元素。锌对猪只生长的促进作用早已为人们所熟悉。如果动物缺锌，将会出现食欲不振、生长减缓、免疫力下降，此外大多数情况还会出现皮肤病变(如皮肤角化不全症)。美国国家研究委员会(NRC)的研究表明，根据体重和年龄的不同，猪对锌的需求量为50~100ppm不等。因为饲料原料中的锌含量很低，通常情况下需要在猪日粮中额外补充锌源。在欧盟，单胃动物日粮中锌的最高剂量为150ppm，在其他国家，在断奶仔猪的预混料中允许添加高达3000ppm的锌。
和锌一样，铜也是必需微量元素。铜参与体内各种酶的生化反应，也是良好的生长促进剂。缺铜会引起诸多问题，譬如生长抑制、贫血、腿部畸形等等。猪对铜的需要量很低(以干物质计，每公斤日粮含4~10毫克铜就够了)，然而事实是铜往往被过量添加使用。在欧洲，仔猪饲料中的铜含量可高达170ppm，中大猪日粮中的铜含量也高达25ppm。
大剂量添加锌和铜正是基于其抗菌特性。由于养殖上大量常规使用抗生素，细菌也进化出了新的对抗机制，目前研究表明细菌的耐药机制主要有以下4种：
>> 改变细胞膜渗透性，阻止药物进入细胞;
>>产生导致药物失活的酶;
>>改变或修改药物作用的靶点;
>>把药物经外排泵排出细胞外;
1995年以前，丹麦曾普遍使用一种叫阿伏霉素的糖肽类抗生素作为生长促进剂，当时的研究表明，从猪屠体中分离得到的屎肠球菌中有21%的细菌对阿伏霉素有耐药性。在意识到抗生素使用引起的耐药细菌问题的严重性后，丹麦于1998年禁止在中大猪饲料中添加非治疗性抗生素，1999年仔猪饲料中也开始禁用抗生素。2006年欧盟颁布全面禁止在饲料中添加抗生素的禁令。由于锌和铜能调节肠道微生态，减少仔猪断奶后的腹泻问题，因此一定程度上锌和铜可以部分替代抗生素。但是大剂量锌和铜的使用除了会引起环境污染外，还会使动物体内产生对锌或铜耐受的细菌。此外，我们还发现细菌对抗生素的耐药性和对金属元素的耐受性之间有很大的关联。
交叉抗药性
多重耐药性与交叉抗药性相关。在这种情况下，一个基因的改变就可能导致细菌对多种元素产生耐药性(如金属和抗生素)。如细菌可以合成一种转运蛋白，这一转运蛋白既能运载抗生素，也能运载金属元素。对锌耐受的细菌，可以从细胞内泵出锌从而降低细胞内锌的浓度。这些外排泵可以只针对锌元素，有时也能转运其他分子。最后的结果是，对锌耐受的细菌也能耐受其他一种或多种抗生素。
协作抗药性
多重抗药性与协作抗药性也有关联。在这种情况下，多种耐药基因可同时存在于同一基因片段，通常情况下存在于一个可移动的片段如质粒中。一些文献对金属-抗生素的协作抗药性已有报道，例如，对锌具有耐药性的金黄色葡萄球菌对抗生素甲氧西林也具有抗药性，对铜有耐药性的屎肠球菌对大环内酯类抗生素以及糖肽类抗生素都具有耐药性。
锌
金黄色葡萄球菌的基因中有种基因叫着czrC，这种基因与镉和锌密切相关。从不同国家分离出的来自猪体内的该菌种研究表明，高达95%的对锌耐药的菌株中含有czrC基因。相反，只有不到1%的菌株虽然含有czrC基因，但仍对锌敏感。菌株对锌的耐受性和对甲氧西林的耐受性呈高度相关性。那些对甲氧西林敏感的菌株也都对氯化锌敏感;那些对甲氧西林有耐药性的菌株中，超过90%的菌株对氯化锌也有耐药性。
另一项对从丹麦猪体内分离出的细菌研究表明，对甲氧西林敏感的菌株对锌都没有耐药性，而74%的对甲氧西林有耐药性的菌株对锌也有耐药性。通常情况下，锌对耐药菌株的最低抑菌浓度(MIC)是对普通细菌的4倍：以金黄色葡萄球菌为例，对甲氧西林敏感的菌株(MSSA)最低抑菌浓度为2毫摩尔，而对甲氧西林有耐药性的菌株(MRSA)，其最低抑菌浓度为8毫摩尔。简言之，对锌有选择性耐药性的细菌对抗生素也有选择性耐药性(见图1)。
日粮中长期大量地添加锌，可导致猪体内出现对某些抗生素具有耐药性的细菌。
在欧洲、加拿大和美国中西部地区，通过四环素和氧化锌的使用，对甲氧西林敏感的菌株也在快速涌现，并且这些菌株都具有相似的基因图谱(复合克隆体398)。最近在澳大利亚和新西兰也发现了对甲氧西林有耐药性的菌株。一项研究表明，在猪的鼻腔接种了对甲氧西林有耐药性的菌株后，如果使用锌或四环素进行治疗后，对甲氧西林有耐药性的菌株数量反而增加了。将甲氧西林耐药性呈阳性的动物与甲氧西林耐药性呈阴性的动物混养3周后，所有的动物都呈甲氧西林耐药性阳性。
铜
关于铜的研究发现了与铜和锌有相似的细菌耐药性现象。铜能选择性地释放压力促进某些细菌的生长，这些细菌主要表现为对大环内酯和糖肽类抗生素有耐药性。对铜具有获得性可转移耐药性的细菌主要是革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌则很少具有此类耐药性。这种耐药性与一种叫tcrB的基因有关(转移性铜耐药性与copB有同源性)。一项来自丹麦的研究表明，从丹麦猪体内分离出的屎肠球菌含有该基因，并且该基因的出现与日粮中的铜含量直接相关。从猪体内分离出的细菌对铜基本都有耐药性(采样数为59份，出现耐药菌的份数为45例);在家禽体内出现铜耐受性细菌的比例也高(采样数为29份，出现耐药菌的份数为10例);在牛体内比例很低(采样数为32份，出现耐药菌的份数为5例);在绵羊体内没有发现铜耐受性细菌(采样份数为22份);在人类身上采集了29份样品，有3例出现耐药细菌。为什么在猪上分离的细菌出现的铜耐受性比例较高?主要是因为猪日粮中含铜量较高。该项研究还表明，一半以上从猪体内分离出的屎肠球菌对大环内酯类抗生素有耐药性，四分之一的细菌对糖肽类抗生素有耐药性。
这项研究还发现，对糖肽类抗生素有耐药性的菌株对大环内酯以及铜都有耐药性;对大环内酯抗生素有耐药性的菌株对铜也都有耐药性。只有4株对铜有耐药性的菌株仍然对抗生素敏感(低于10%)。tcrB基因与铜的耐药性相关，erm(B)基因则决定了细菌对大环内酯类抗生素的耐药性。对猪的研究表明，这两类基因都位于细胞内的同一质粒中。与此同时，决定抗糖肽类抗生素的基因则通过物理方式与tcrB基因紧密相连。
由于猪粪往往被用作有机肥，细菌的抗生素耐药性就可以通过土壤进行扩散传播。一项研究揭示了土壤中微生物与对抗生素耐药性和对铜耐药性的相关性。譬如，与普通细菌相比(对铜敏感细菌)，对铜有耐药性的微生物中出现对氨苄西林耐药性的几率极高。如果细菌对铜有耐药性，这些细菌出现多重耐药性的几率比普通细菌要高出2倍多。
耐药菌株在动物体内、动物之间以及外围环境中的传播速度极快。当细菌出现锌或铜耐药性后，抗生素的效果就变得越来越弱。这种现象中也存在横向传播。
耐药性的传播
对某些药物原本敏感的细菌在与耐药菌接触后可以变得具有耐药性。在微生物领域，基因的互换是可能的。通常情形下耐药基因存在于可移动的基因片段中(如质粒、转座子)，这样就使得横向传播得以进行。细菌可以接受其他细胞的质粒或转座子，这种方式叫接合;也可能与外来基因共同作用，这种方式叫转化;DNA还能通过噬菌体从耐药细菌体内转移到另一种细菌细胞内，这种方式叫转导。除了横向传播外，耐药细菌本身还可以通过细胞分化的方式将耐药性进行下代传播。最后的结果是，过量的锌或铜的添加产生了新一代对金属元素和对抗生素都具有耐药性的新型细菌。
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